Collective cell migration in urinary tract morphogenesis and disease

Dr. Maxime Bouchard
Université McGill

Subvention de soutien à la recherche biomédicale

2018 - 2020

100 000 $

Développement du rein

Résumé vulgarisé du projet de recherche

Notre laboratoire s’emploie à identifier les gènes affectés dans les cas d’« anomalies congénitales du rein et des voies urinaires », réunies sous l’acronyme CAKUT (pour Congenital Anomalies of the Kidney and Urinary Tract). Ce groupe de maladies, encore mal défini, compte les personnes nées avec un seul rein ou avec des reins de petite taille, ou présentant une obstruction de l’uretère ou un reflux vésico-urétéral. Les CAKUT touchent 1 nouveau-né sur 100 et constituent la principale cause de maladie rénale chronique et de transplantation rénale chez l’enfant.

Nous abordons la problématique des CAKUT en tentant de reproduire des malformations du rein et de l’uretère chez des souris. Au fil des ans, nous avons généré environ 10 souches différentes de souris présentant des malformations des voies urinaires de type CAKUT et avons publié les résultats de nos travaux.

La plupart des gènes qui affectent la formation des reins et de l’uretère s’expriment à un stade très précoce du développement de l’appareil génito-urinaire. De façon générale, ces gènes perturbent la formation du rein primitif (mésonéphros) ou les premiers stades de développement du rein adulte.

Dans le cadre du projet proposé, nous avons eu recours à des techniques moléculaires spécialisées (séquençage de l’ARN d’une cellule unique) pour identifier des régulateurs potentiels du développement du mésonéphros. Nous avons utilisé la méthode CRISPR pour cibler les « candidats » qui entravaient le développement du mésonéphros dans des embryons de souris. Nos travaux ont permis d’identifier un gène appelé Ymo1, impliqué dans la modification du processus de formation du squelette cellulaire. Les changements dans la structure du squelette cellulaire (cytosquelette) sont à l’origine de modifications de la forme des cellules et, par le fait même, de leur capacité à se mouvoir (individuellement ou en groupe), se rigidifier et se regrouper.

Nous proposons donc l’étude de notre nouveau modèle de souris pour comprendre comment le cytosquelette régule la formation du mésonéphros, mais aussi celle du rein et de l’uretère adultes. Les gènes impliqués au stade précoce du développement rénal interviennent également souvent à un stade plus avancé et peuvent ainsi générer d’autres malformations de type CAKUT.

Afin de cerner précisément le rôle de notre nouveau régulateur du développement rénal en présence de CAKUT, nous proposons également d’établir la séquence de l’ADN de 95 enfants atteints de ces types d’anomalies et de déterminer s’ils sont porteurs de mutations du gène Ymo1.

Ces travaux de recherche seront profitables à la santé publique et appuieront la mission de La Fondation canadienne du rein de plusieurs façons. Ils mettront en lumière l’importance du cytosquelette dans le développement du rein (dont nous savons très peu de choses), permettront de générer des modèles de souris qui nous en apprendront plus sur les anomalies du développement rénal dans les CAKUT, serviront à mieux décrire ce groupe de maladies pour lequel on ne dispose encore d’aucune définition moléculaire claire et, enfin, aideront à orienter les pédonéphrologues vers le meilleur diagnostic et la meilleure méthode d’intervention lorsqu’ils reçoivent des patients présentant des malformations congénitales du rein et de l’uretère.

Recherches financées

Résumé vulgarisé du projet de recherche