Lauréats des bourses de recherche

Résumé en langage clair

Les maladies rénales touchent plus de 850 millions de personnes dans le monde, et pourtant, les traitements ciblés qui s'attaquent aux causes profondes de la maladie font défaut.

Dans le cadre de ce projet de recherche, nous voulons étudier les mécanismes qui conduisent à une maladie rénale causée par une mutation de la mucine 1, appelée ADTKD-MUC1 ou maladie rénale liée à la mucine 1 (MKD). Cette mutation donne lieu à une protéine mal repliée (MUC1-fs) qui est retenue dans des vésicules intracellulaires, où elle s'accumule et provoque une détérioration progressive des cellules épithéliales tubulaires, puis une insuffisance rénale. L'administration du médicament BRD4780 redirige cette protéine mal repliée vers les lysosomes et favorise leur dégradation. La compréhension de la manière exacte dont MUC1-fs est acheminée vers les lysosomes constitue un véritable défi. Dans le passé, d'autres recherches ont montré que le déplacement à l'intérieur de la cellule nécessite souvent des changements dans la composition lipidique des membranes des organelles/vésicules. Nous supposons donc que la migration et la dégradation des protéines mal repliées sont régulées par des protéines qui modifient la composition lipidique des membranes vésiculaires. En agissant ainsi, elles génèrent un « code postal » spécifique qui permet le déplacement des vésicules vers les lysosomes et la dégradation de leur contenu en protéines.

Aux fins de notre premier objectif, nous étudierons le mécanisme impliqué dans ce déplacement ainsi que deux protéines intéressantes intervenant dans la constitution lipidique des membranes vésiculaires, soit STARD3, une protéine qui assure le transport du cholestérol entre les membranes des organelles, et SC5D, une enzyme qui participe à la biosynthèse du cholestérol. Dans le cadre de notre deuxième objectif, nous étudierons la composition lipidique des vésicules et des autres organelles impliquées dans la voie d'accès aux lysosomes.

Nous proposons ici de faire appel à des modèles déjà bien établis, comme une lignée de cellules épithéliales tubulaires immortalisées prélevées chez un patient atteint d’une MKD, des organoïdes provenant de patients ainsi qu'un modèle de souris knock-in qui reproduit le phénotype humain. Nous réaliserons nos recherches en utilisant des techniques d'imagerie de pointe ainsi que des approches métabolomiques/lipidomiques (une approche non biaisée pour étudier les protéines ou les lipides des cellules ou des organelles).

Finalement, nous envisageons de valider nos résultats in vivo en générant des souris knock-out pour STARD3 et en les croisant avec des souris knock-in pour MUC1-fs. Il est très important de bien saisir le mécanisme des maladies pour mettre au point de nouveaux traitements et changer des vies.

Les patients atteints d’une MKD présentent une maladie rénale à progression lente qui les contraint à la dialyse vers l’âge de 40 ans. Par la réalisation de ce projet, nous souhaitons arrêter la progression de l’atteinte rénale chez les patients atteints d’une MKD et d'autres maladies rénales caractérisées par l'accumulation de protéines mal repliées.