Recherches financées

Co-candidat(s) :​  James Scholey

Résumé en langage clair :

Le syndrome d’Alport (SA) est une maladie rénale héréditaire rare causée par des mutations de l'un des trois gènes du collagène (COL4A3, COL4A4 ou COL4A5) et associée à l’apparition d’une insuffisance rénale précoce, à la surdité et à des troubles oculaires. Bien que l'une des deux classes de médicaments appelés inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IECA) ou antagonistes des récepteurs de l'angiotensine (ARA) soit couramment utilisée pour réduire la tension artérielle et la concentration de protéines dans l’urine (un marqueur de la gravité de la maladie) chez les personnes atteintes d’un SA, il n'existe actuellement aucun traitement éprouvé pour retarder ou prévenir l'insuffisance rénale liée à cette maladie. Lors d’une étude pilote, nous avons créé une carte génétique de la maladie en utilisant des souris dont le gène COL4A3 avait été désactivé (un modèle de SA) afin de trouver des cibles qui permettraient de mettre au point un nouveau traitement pour ralentir l'insuffisance rénale liée au SA chez l’humain. Nous avons découvert deux voies génétiques qui relient un métabolisme défectueux (c'est-à-dire une mauvaise utilisation des substances alimentaires dans nos cellules pour produire de l'énergie) et l'activation de l'inflammation (c'est-à-dire une réaction de défense exagérée du système immunitaire face à une atteinte des reins) aux lésions rénales dans le SA. Il est intéressant de noter que nous avions déjà observé que ces deux voies génétiques étaient associées à des lésions rénales dans un modèle de souris atteinte de polykystose rénale (PKR). Il faut aussi savoir que l’utilisation d’un médicament appelé salsalate dans ce modèle de souris a grandement réduit les lésions rénales et neutralisé les deux voies génétiques anormales. Ces résultats laissent clairement entendre que le salsalate pourrait être un médicament prometteur pour le traitement du SA. Il faut mentionner que le salsalate est un ancien médicament peu coûteux qui appartient à la famille de l'aspirine et qui est très sûr d'emploi. Selon notre hypothèse, le métabolisme défectueux et l'inflammation sont des mécanismes communs qui provoquent les lésions associées à la PKR et au SA. Nous pensons également que le salsalate devrait être efficace pour ralentir l'évolution de l’insuffisance rénale liée au SA. Pour valider notre hypothèse, nous allons : 1) comparer les effets du salsalate à ceux du ramipril (un IECA couramment utilisé pour traiter le SA) et à l'absence de traitement sur la progression de la maladie rénale chez les souris dont le gène COL4A3 a été éliminé. Pour ce faire, nous étudierons les marqueurs des lésions et de la fonction rénales; 2) caractériser les principales voies génétiques et les marqueurs de protéines que nous aurons associés à la progression de la maladie afin de mieux comprendre comment agit le traitement. Pertinence clinique : Notre étude pilote a permis de recueillir des données solides laissant supposer que le métabolisme défectueux et l'activation de l'inflammation sont bel et bien des mécanismes communs aux lésions rénales dans la PKR et le SA. Comme il agit en ciblant ces mécanismes, le salsalate apparaît comme un candidat très prometteur pour la réorientation de médicaments pour traiter le SA. Notre étude apportera une contribution essentielle à l'avancement des essais cliniques portant sur l'utilisation du salsalate chez les patients atteints du SA.