Application de la pharmacométabolomique chez des enfants ayant subi une transplantation et lien avec

Application de la pharmacométabolomique chez des enfants ayant subi une transplantation et lien avec les propriétés pharmacocinétiques et pharmacogénomiques du mofétilmycophénolate

Dr. Tom D. Blydt-Hansen
L'Université de la Colombie-Britannique

Subvention de soutien à la recherche biomédicale

2017 - 2019

100 000 $

Transplantation

Résumé vulgarisé du projet de recherche

Les enfants qui ont atteint la phase terminale de l’insuffisance rénale bénéficient grandement d’une transplantation rénale pour leur permettre de retrouver une vie plus normale. Afin d’empêcher le rejet de la greffe, ces enfants doivent continuer à prendre des médicaments qui suppriment leur système immunitaire pour le reste de leur vie. Comme ces médicaments peuvent avoir des effets secondaires, le défi consiste à les administrer à une dose suffisante pour éviter le rejet, mais non à une dose trop élevée, qui entraîne de graves effets secondaires.

Le mofétilmycophénolate (MMF) est un médicament difficile à utiliser. Il est très efficace pour éviter les rejets, mais il peut aussi exercer des effets toxiques sur le sang et le système gastro-intestinal (provoquant de la diarrhée). Ces effets secondaires nuisent à la qualité de vie et peuvent nécessiter une diminution de la dose, augmentant ainsi le risque d’un rejet de la greffe. Bien que cela soit possible pour d’autres médicaments, aucun test ne permet de surveiller facilement le taux de MMF dans le sang. Il est donc difficile d'en ajuster la dose. Par ailleurs, le métabolisme du médicament varie beaucoup d’une personne à l’autre, celui-ci pouvant être plutôt lent chez certaines personnes et trop rapide chez d’autres. Ces différences sont en partie déterminées par nos gènes, ce qui rend chaque humain unique. Par contre, cela signifie qu’il peut être très difficile de déterminer la dose qui permettra à la fois de protéger les reins et de maintenir le bien-être des patients transplantés.
Deux études, l’une au Canada et l’autre au Mexique, sont actuellement menées chez des enfants ayant reçu une transplantation rénale. Nous travaillerons à partir de ces études pour concevoir un test qui permettra de mieux surveiller le taux de MMF dans le sang. Notre équipe de recherche aura recours à un test complet pour évaluer la concentration du médicament (cette étude s’appelle pharmacocinétique) ainsi qu’à des analyses d’urine pour les petites molécules, appelées métabolites, en vue de comprendre comment prévoir la dose de MMF appropriée chez les enfants. Comme certaines différences sont d’ordre génétique, nous allons intégrer des renseignements de cette nature sur les participants dans la mise au point de notre test. Celui-ci pourra plus tard être effectué à partir d’échantillons d’urine prélevés en clinique afin d’analyser le risque de toxicité ou les faibles taux du MMF, qui pourraient entraîner un rejet de l’organe greffé. Les quelque 80 à 100 enfants qui prendront part à l’étude au Mexique seront soumis à un test pharmacocinétique pour nous permettre d’établir quelle quantité de leur dose régulière de MMF pénètre dans leur corps. Tout d’abord, nous chercherons à connaître le schème des métabolites dans l’urine afin d’évaluer lesquels sont en lien avec des taux faibles ou élevés de MMF. Nous allons aussi repérer d’autres métabolites en dégageant les tendances génétiques qui affectent le métabolisme du MMF. Nous obtiendrons ainsi la meilleure combinaison de marqueurs de métabolites pour concevoir un test d’urine. Nous pourrons ensuite évaluer l’efficacité de celui-ci à prévoir les effets secondaires et l’échec de la transplantation rénale.

La mise en place de tests et de méthodes de surveillance plus précises permettra aux médecins qui pratiquent des transplantations rénales d’ajuster la dose du MMF de façon à ce que les enfants bénéficient à la fois du non-rejet de l’organe greffé et de l’absence de certains effets secondaires du médicament. Un ajustement plus rigoureux de la dose de MMF contribuera à améliorer la qualité de vie des enfants qui viennent de subir une transplantation et pourrait soutenir la fonction du rein transplanté en diminuant le risque de rejet.

Biographie

Le Dr Tom Blydt-Hansen a reçu son diplôme en médecine-chirurgie de l’Université McGill, à Montréal, en 1992. Il a ensuite acquis une formation en néphrologie pédiatrique à l’Hôpital de Montréal pour enfants. Cette étape franchie, le Dr Tom Blydt-Hansen a poursuivi ses études à l’Université de la Californie, à Los Angeles, pour se spécialiser en recherche et en transplantation. En 2001, il a commencé sa carrière à l’Université du Manitoba, où il a par la suite été chef de la division de néphrologie de 2005 à 2014. Depuis, il cumule les fonctions de directeur du programme de transplantation multi-organes de l’Hôpital pour enfants de la Colombie-Britannique et celles de scientifique principal à l’Institut de recherche du même établissement.

Son programme de recherche clinique et translationnelle est axé sur la caractérisation des lésions de l’allogreffe rénale par l’utilisation du profilage des métabolites détectés dans les urines et d’autres types de biomarqueurs. Il est le chercheur principal de l’étude PROBE, une étude de cohorte multicentrique financée par les IRSC qui a pour but de repérer des biomarqueurs urinaires non effractifs du rejet d’une allogreffe de rein chez les enfants transplantés. Plus récemment, La Fondation canadienne du rein lui a octroyé une subvention afin qu’il mette au point un test de surveillance du traitement à base de mycophénolate. Le Dr Blydt-Hansen collabore aussi activement à des recherches visant à détecter des biomarqueurs urinaires (la métabolomique) associés à la maladie rénale chronique, à l’insuffisance rénale aiguë, au diabète de type 2 et à la néphrotoxicité du cisplatine. Il est, par ailleurs, co-chercheur dans plusieurs projets menés à l’échelle nationale sur la transplantation d’organes (p. ex., les études CKiD et iCARE), notamment financés par le Canadian Network for Rehabilitation and Exercise for Solid Organ Transplant Optimal Recovery (CAN-RESTORE) et le Programme national de recherche en transplantation au Canada (PNRTC).

Recherches financées

Résumé vulgarisé du projet de recherche

Biographie