Recherches financées

Résumé en langage clair

Contexte : Les reins agissent comme une barrière qui filtre l’eau et les déchets dans l’urine tout en retenant les protéines essentielles dans le sang. Lorsque cette barrière est endommagée, une très grande quantité de protéines passent dans l’urine (protéinurie), menant à une maladie appelée syndrome néphrotique. Le syndrome néphrotique idiopathique (SNI) est une maladie fréquente chez les enfants, mais qui touche aussi les adultes. La cause exacte du SNI est inconnue, et la maladie est traitée avec des médicaments immunosuppresseurs non spécifiques à large spectre, comme les glucocorticoïdes. La réponse au traitement est généralement excellente au début, mais les fréquentes rechutes qui affectent plus de 50 % des personnes atteintes de la maladie obligent celles-ci à recevoir des cycles répétés du traitement immunosuppresseur. Comme les effets secondaires cumulatifs de ce type de traitement ont de graves répercussions sur la santé et la qualité de vie des patients, en particulier les enfants, il est crucial de bien comprendre les mécanismes de la maladie pour pouvoir proposer des options thérapeutiques personnalisées, ciblées et le moins toxique possible. L'efficacité du traitement immunosuppresseur à large spectre témoigne d’un dysfonctionnement probable du système immunitaire dans le SNI. Pourtant, les reins des patients atteints d’un SNI ne présentent aucun signe typique d'inflammation impliquant les cellules immunitaires, si bien que le SNI demeure une « maladie mystérieuse », malgré les cinq décennies écoulées depuis qu’elle a été décrite pour la première fois. Plusieurs équipes de chercheurs, dont la nôtre, ont récemment montré que chez les patients atteints du SNI, des cellules du système immunitaire appelées lymphocytes B fabriquent des anticorps qui attaquent un type de cellules rénales appelées podocytes. Dans le cadre du projet proposé, nous identifierons les cellules responsables de la production d'anticorps qui attaquent les podocytes et provoquent le SNI. Méthode : Tout d’abord, nous prélèverons des lymphocytes B chez des enfants ayant un SNI actif, que nous analyserons à l’aide d’une technique sophistiquée appelée séquençage de l'ARN d'une cellule unique (scRNA-seq). L’analyse des gènes exprimés par chaque lymphocyte B nous servira à déterminer précisément le type de cellule associé au SNI. En parallèle, nous utiliserons une autre technique appelée recombinaison V(D)J pour établir la séquence génétique des anticorps produits par ces lymphocytes B. Cela nous permettra de connaître le type de réponse immunitaire associé au SNI, un élément important pour la mise au point de nouveaux traitements ciblant les lymphocytes B. À ce stade, nous ne savons toujours pas si l'anticorps identifié cible ou non les podocytes. Nous allons donc implanter nos lymphocytes B dans un milieu de culture et les soumettre à des stimuli pour les amener à produire l'anticorps. Nous testerons ensuite si cet anticorps se lie aux protéines exprimées dans les podocytes. Nous examinerons également si les gènes codant pour cet anticorps sont identiques à ceux déterminés précédemment par la recombinaison V(D)J. Nous saurons alors quel lymphocyte B fabrique l'anticorps attaquant les podocytes et nous observerons si cette cellule est toujours présente après le traitement par le rituximab, un médicament qui détruit les lymphocytes B et souvent utilisé pour prolonger la rémission des patients atteints du SNI. La présence de ces cellules productrices d'anticorps permettra probablement de prédire une éventuelle rechute du SNI, un événement qui se produit fréquemment malgré le traitement par le rituximab. Pertinence : Si les résultats de nos travaux sont concluants, nous assisterons à une véritable révolution : nous aurons établi que le SNI est une maladie auto-immune, identifié les protéines des podocytes comme la cible à viser pour traiter la maladie et déterminé le type de cellules responsables de la production d'anticorps dirigés contre les podocytes. À long terme, les résultats obtenus permettront d’identifier de nouveaux biomarqueurs qui amélioreront la précision du diagnostic et la prévisibilité des rechutes, ainsi que les lymphocytes B responsables de la maladie qui pourront être ciblés par de nouveaux traitements personnalisés et plus sûrs pour les personnes atteintes du SNI.