Recherches financées

Co-candidat(s) :  Mathieu Lemaire

Résumé en langage clair

CONTEXTE : L'hypertension artérielle, communément appelée haute pression, touche environ 30 % de la population mondiale. Les reins jouent un rôle essentiel dans la régulation de la tension artérielle en contrôlant l'équilibre des ions et de l'eau dans l'organisme. Ces processus sont influencés par des hormones qui circulent dans le sang. Plusieurs canaux et transporteurs ioniques présents dans les reins, tels que ENaC, NCC, NKCC2 et NHE3, jouent un rôle clé dans cette régulation. À ce jour, nos travaux de recherche se sont concentrés sur ENaC, et nous avons découvert que sa régulation est assurée par un processus appelé ubiquitination, principalement par l'intermédiaire de l’enzyme NEDD4L. L'ubiquitination est un moyen de marquer les protéines en vue de leur dégradation. NEDD4L se lie à ENaC, le marque avec de l'ubiquitine et le renvoie en vue de sa dégradation. La présence de mutations d’ENaC qui l’empêchent de se lier à NEDD4L entraîne le syndrome de Liddle, une maladie rare généralement détectée durant l'enfance qui cause une hypertension artérielle. Récemment, nous avons rencontré un patient atteint du syndrome de Liddle dont la fonction ENaC était normale, mais qui présentait des mutations de NEDD4L. Nos études ont montré que ces mutations réduisent fortement l'activité de NEDD4L, empêchant ainsi la dégradation d'ENaC. Cela explique pourquoi ce patient est atteint du syndrome de Liddle. Il s'agit du premier cas de cette maladie qui est causé par des mutations touchant NEDD4L plutôt qu’ENaC. Nous étudions actuellement le cas d'autres patients atteints du syndrome de Liddle dont la fonction ENaC est normale, afin de déterminer s'ils présentent également des mutations de NEDD4L. Il faut savoir que NEDD4L affecte également la stabilité d'autres protéines présentes dans le rein qui interviennent dans la régulation de la tension artérielle, soit NCC, NKCC2 et NHE3. Nos observations laissent donc penser que l’enzyme NEDD4L devrait être prise en compte dans les dépistages génétiques visant à maîtriser l'hypertension artérielle. Si le syndrome de Liddle est rare, l'hypertension est quant à elle très répandue. Notre analyse d'une grande base de données génétiques (GnomAD) sur plus de 800 000 personnes a révélé des variations du gène codant pour NEDD4L chez différentes populations, notamment les Européens, les Afro-Américains et les Sud-Asiatiques. Nous ne savons pas encore comment ces variations affectent la fonction de NEDD4L ou son rôle dans la régulation des protéines cibles. OBJECTIFS DE LA RECHERCHE : Nos travaux visent principalement à : 1) étudier la fonction des variations de NEDD4L associées à l'hypertension ou à l'hypotension (basse pression) dans différentes populations; 2) identifier les cibles rénales des variants de NEDD4L qui affectent sa fonction, en particulier ENaC, NCC, NKCC2 et NHE3, y compris leur ubiquitination, leur stabilité et leur rôle dans le transport des ions et de l'eau. MÉTHODE : Nous aurons recours à des méthodes relevant de la génétique, de la biochimie et de la biologie cellulaire, en mettant à profit notre expertise dans ces domaines. La docteure Rotin est une spécialiste des ubiquitines, en particulier de la famille NEDD4 et de ses effets sur les protéines membranaires telles qu’ENaC et NKCC. Le docteur Lemaire est un néphrologue spécialisé dans les maladies rénales génétiques. RÉSULTATS ATTENDUS : Nous prévoyons que les mutations nuisibles de NEDD4L joueront un rôle crucial dans la régulation de la tension artérielle, en particulier dans l'hypertension. PARTICIPATION DES PATIENTS : Nous avons obtenu des données de séquençage publiques avec le consentement des patients. PERTINENCE : Notre projet de recherche permettra de découvrir comment NEDD4L et le processus d'ubiquitination exercent un effet sur la tension artérielle dans différentes populations. Les résultats obtenus pourraient mener à la mise au point de traitements personnalisés axés sur les cibles rénales spécifiquement affectées par les formes mutées de cette enzyme.