Recherches financées

Co-candidat(s) : Dylan Burger

Résumé en langage clair

CONTEXTE : Le terme insuffisance rénale aiguë désigne un trouble médical grave caractérisé par une interruption soudaine du fonctionnement des reins associée à une détérioration de leur capacité à éliminer les déchets de l'organisme et à maintenir l'équilibre des liquides corporels. Cet état survient généralement à la suite d’une diminution de l’apport de sang dans les reins, ce qui peut se produire après une intervention chirurgicale ou un traumatisme important, en cas d'infection grave, ou même immédiatement après une greffe de rein. L'insuffisance rénale aiguë touche jusqu'à la moitié des patients hospitalisés dans les unités de soins intensifs et génère un taux de mortalité élevé. Malheureusement, il n'existe encore aucun traitement permettant aux reins de récupérer leur fonction, et la dialyse est souvent nécessaire comme traitement de soutien. Notre équipe a étudié les qualités potentielles d'une petite molécule appelée microARN-486-5p (miR-486-5p) dans des modèles expérimentaux d'insuffisance rénale aiguë. Chez la souris et le rat, miR-486-5p protège contre l'insuffisance rénale aiguë causée par une diminution de l'apport de sang dans les reins et prévient l'inflammation et la mort cellulaire. Toutefois, lorsque miR-486-5p est administré par voie intraveineuse, il peut se répandre dans d'autres organes que les reins et entraîner des effets « hors cible » indésirables. De plus, miR-486-5p se dégrade rapidement lorsqu'il est administré dans le sang, ce qui signifie que de fortes doses sont nécessaires pour produire des effets bénéfiques. Le docteur Gadde a mis au point, à l'aide de réactifs chimiques, des nanoparticules (NP) capables d’enrober les microARN pour les empêcher de se dégrader. Les résultats de nos travaux montrent que l'enrobage des NP avec une substance appelée CXCR4 pourrait permettre de mieux cibler les reins malades, rendant ainsi la libération de miR-486-5p plus efficace. OBJECTIF : Nous avons pour principal objectif de concevoir des nanoparticules renfermant la molécule miR-486-5p en vue d'une administration ciblée en cas d’insuffisance rénale aiguë. Nous commencerons par créer une plateforme de nanoparticules renfermant miR-486-5p, qui cibleront spécifiquement les reins. Nous déterminerons ensuite si ces composés permettent de prévenir l'insuffisance rénale aiguë chez la souris. MÉTHODE : Dans un premier temps, nous constituerons une banque d'environ 50 préparations de NP différentes, en mélangeant des réactifs chimiques et miR-486-5p. Nous produirons des NP dont la surface sera recouverte de CXCR4 pour améliorer le ciblage des reins. Les NP seront différenciées par des méthodes établies par notre laboratoire, et nous sélectionnerons les meilleurs candidats en fonction de leurs effets sur les cellules cultivées dans des boîtes de Petri. Par la suite, nous étudierons les effets des NP sélectionnées (comportant miR-486-5p et CXCR4) sur des souris atteintes d'insuffisance rénale aiguë due à un blocage temporaire de l'apport de sang dans les reins. RÉSULTATS ATTENDUS : Nous prévoyons mettre au point une sélection épurée de nanoparticules renfermant miR-486-5p, qui cibleront sélectivement les reins malades. Nous nous attendons également à ce que ces nanoparticules empêchent l’apparition d’une insuffisance rénale aiguë dans notre modèle de souris et qu'elles se répandent dans les reins, sans atteindre d'autres organes. ENGAGEMENT DES PATIENTS : Nous n'avons pas encore fait appel à des patients dans le cadre de ce projet de science fondamentale. Cependant, les membres du Conseil consultatif des patients et des familles (CCPF) en néphrologie de l'Hôpital d'Ottawa ont été informés de l'avancement de nos travaux et ont demandé d’être régulièrement mis au courant de leur évolution. PERTINENCE POUR LES PATIENTS OU LA COLLECTIVITÉ : Malgré de longues années de recherche, il n’existe encore aucun traitement pour prévenir l’insuffisance rénale aiguë ou accélérer le rétablissement de la fonction rénale. La mortalité liée à l'insuffisance rénale aiguë est élevée, et les patients qui se rétablissent finissent souvent par présenter une maladie rénale chronique. L'objectif principal de ce projet est donc d'améliorer les résultats pour les patients. CONCLUSION : Notre laboratoire a réalisé des avancées majeures dans l'étude des bienfaits potentiels de la molécule miR-486-5p pour prévenir l'insuffisance rénale aiguë. Néanmoins, il reste encore beaucoup à faire. En démontrant l'efficacité d'une administration ciblée de NP chez la souris, nous franchirons une étape cruciale vers les premiers essais cliniques sur cette nouvelle technologie prometteuse chez l'humain.