Métabolisme du NAD+ comme cible thérapeutique dans un modèle de souris atteintes d’insuffisance réna

Métabolisme du NAD+ comme cible thérapeutique dans un modèle de souris atteintes d’insuffisance rénale aiguë

Professeur Keir Menzies
Université d’Ottawa

Subvention de soutien à la recherche biomédicale

2017 - 2019

99 990 $

Insuffisance rénale

Résumé vulgarisé du projet de recherche

L’insuffisance rénale aiguë est la maladie rénale la plus fréquente; elle ne bénéficie toutefois d’aucun traitement efficace. Cette affection touche de 3 à 7 % des patients hospitalisés et génère un taux de mortalité plus élevé que celui associé aux cancers du sein et de la prostate, à l’insuffisance cardiaque et au diabète regroupés. Après la survenue de manifestations rénales défavorables ou l’administration de traitements anticancéreux toxiques chez l’humain, il se produit une perte notable et une dysfonction de diverses cellules à l’intérieur du rein, favorisant la progression de l’insuffisance rénale aiguë.

Il est important de souligner que certaines cellules rénales sont extrêmement riches en mitochondries, des organelles cellulaires qui fournissent de l’énergie et qui, par conséquent, sont sensibles au déclin de la santé mitochondriale observé durant l’insuffisance rénale aiguë. La santé mitochondriale dépend principalement d’une famille de protéines appelées sirtuines, qui pourraient ainsi constituer une cible idéale dans le traitement des cellules rénales endommagées. Fait intéressant, l’activité des sirtuines repose quant à elle sur un métabolite, appelé NAD+, présent en quantité limitée dans les cellules. Nous retenons donc l’hypothèse selon laquelle les traitements qui augmentent les concentrations de NAD+ présentent un potentiel clinique pour les patients atteints d’insuffisance rénale aiguë. Ces traitements comprennent la prise de suppléments diététiques de riboside de nicotinamide (RN), un composant connu du lait et d’autres aliments, qui est un précurseur de la production de NAD+. Il a été prouvé que le RN est très efficace dans la hausse des concentrations de NAD+ et que l’activité des sirtuines dans les cellules stimule le métabolisme. De fait, au cours de la dernière année, nos travaux de recherche ont démontré que les « stimulateurs » de NAD+ peuvent traiter des maladies métaboliques, améliorer la santé des cellules souches lors du vieillissement, et même prolonger l’espérance de vie des souris. En plus des RN, il existe d’autres stimulateurs de NAD+, notamment les inhibiteurs de la famille de protéines PARP, qui consomment le NAD+, et un nouvel inhibiteur de l’enzyme ACMSD, qui détourne les précurseurs de la production de NAD+.

Nous proposons donc d’explorer et de comparer l’efficacité de ces stimulateurs de NAD+ pour améliorer la santé mitochondriale dans deux modèles de souris atteintes d’insuffisance rénale. Nous projetons de traiter les rongeurs à l’aide des stimulateurs de NAD+ dans le cadre d’une démarche thérapeutique reproduisant une situation réelle de traitement d’un épisode d’insuffisance rénale aiguë. Nous nous attendons à ce que les stimulateurs de NAD+ favorisent le rétablissement de la santé mitochondriale des reins et améliorent l’issue de ce type d’atteinte. Nous utiliserons un modèle de culture cellulaire primaire d’insuffisance rénale pour examiner les événements de signalisation associés à cette stratégie thérapeutique. Comme tous les stimulateurs de NAD+ proposés peuvent être intégrés à la nourriture, cette approche est susceptible de présenter un potentiel d’application immédiate en clinique. Qui plus est, le RN est déjà vendu comme complément alimentaire et les inhibiteurs de PARP, tels que l’olaparib (utilisé dans cette étude), sont actuellement prescrits dans le cadre de traitements d’association contre le cancer.

Biographie

Le Dr Keir Menzies est professeur adjoint à l’École interdisciplinaire des sciences de la santé de la Faculté des sciences de la santé de l’Université d’Ottawa, où il a aussi été nommé conjointement au Département de biochimie, de microbiologie et d’immunologie de la Faculté de médecine. Ses travaux portent sur l’étude du métabolisme dans les divers organes, plus précisément sur les voies de signalisation énergétique qui favorisent le bon fonctionnement rénal. Il souhaite que la compréhension de ces voies permette d’élaborer de nouvelles options de traitement relatives au dysfonctionnement métabolique du rein en présence de maladies ou de lésions touchant cet organe. Le Dr Menzies a antérieurement contribué à définir diverses voies métaboliques soumises au contrôle d’un groupe capteur d’énergie d’enzymes NAD+-dépendantes appelées sirtuines. Par l’utilisation de substances nutraceutiques ou pharmaceutiques visant à augmenter les concentrations tissulaires de NAD+, suivie de l’activation enzymatique des sirtuines, les recherches du Dr Menzies ont permis de mettre au point de nouveaux traitements pour contrer le dysfonctionnement métabolique dans la dystrophie musculaire, la maladie du foie gras non alcoolique et le vieillissement des cellules souches chez les souris. L’optimisation de ces stratégies thérapeutiques aboutira un jour à la cartographie de l’homéostasie de NAD+ pour l’ensemble du corps en tant que biomarqueur prédictif du dysfonctionnement métabolique en présence de lésions et de maladies, et lors du vieillissement.

Recherches financées

Résumé vulgarisé du projet de recherche

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