Lauréats des bourses de recherche

Résumé en langage clair 

CONTEXTE : La maladie rénale chronique est une préoccupation croissante en matière de santé publique, touchant environ 12 % de la population canadienne. En réalité, le nombre de personnes atteintes d’une maladie rénale est en hausse, car cette maladie est souvent associée à des problèmes de santé très répandus, comme le diabète et l’hypertension, qui endommagent progressivement les reins. Lorsqu’une lésion survient, un processus cellulaire s’enclenche pour réparer les tissus. Toutefois, si la lésion persiste, elle peut prendre le dessus sur la réparation. À mesure que les dommages se prolongent, les tentatives de réparation se poursuivent, et les tissus abîmés sont progressivement remplacés par des cicatrices permanentes. Ce mécanisme perturbe la capacité des reins à fonctionner correctement et finit par entraîner une insuffisance rénale. Ce processus de cicatrisation continue s’appelle fibrose rénale. Malheureusement, il n’est pas possible de l’arrêter ou de l’éliminer. En fait, on ne comprend pas encore tout à fait comment la fibrose s’installe et progresse. De nombreuses études ont été consacrées aux événements cellulaires et moléculaires qui déclenchent le programme de réparation, avant de le transformer en un processus de cicatrisation dévastateur. Malgré cela, on sait toujours peu de choses sur les mécanismes qui empêchent la formation de cicatrices dans les tissus sains et qui mettent fin au programme de réparation une fois que les tissus sont guéris. Ces mécanismes sont peu étudiés, alors qu'ils représentent un grand potentiel pour réduire la cicatrisation. Le projet proposé consiste à étudier une molécule qui pourrait empêcher la formation de cicatrices.
TRAVAUX ANTÉRIEURS ET BUT VISÉ : Mon objectif est de mieux comprendre les événements cellulaires qui provoquent l'échec de la réparation et la cicatrisation dans les reins, afin de permettre la mise en place de nouvelles interventions ciblées. Je propose d’explorer un nouveau mécanisme qui stopperait le programme de réparation dans les tissus sains et limiterait la cicatrisation après la réparation d’une lésion. Lors de nos études précédentes, nous avons utilisé des cellules rénales en culture et des modèles de souris atteintes de maladie rénale pour mettre en évidence de nouvelles voies moléculaires qui sont actives pendant la réparation et hyperactives dans le processus menant à la fibrose. Nous avons découvert une voie moléculaire qui agit comme un capteur central reliant les stimuli nocifs à la réparation ou à la cicatrisation des tissus. La molécule GEF-H1 est l’une des principales composantes de cette voie. Elle joue un rôle essentiel dans le processus normal de réparation des tissus rénaux, mais elle peut devenir nuisible si elle s’active trop. Nous avons découvert que cette molécule est produite en excès dans un modèle de fibrose rénale chez la souris. On sait que la guérison dépend de l'équilibre entre l'activation et la désactivation de la GEF-H1, mais les mécanismes qui limitent son activité et y mettent fin quand elle n'est plus nécessaire sont encore mal connus. En recherchant des molécules qui contrôlent la GEF-H1, nous avons trouvé une nouvelle substance intéressante : la protéine phosphatase 6 (PP6). Cette protéine est capable de se lier à la GEF-H1 pour freiner son activité. La PP6 joue divers rôles dans le cancer, mais on ignore si elle est impliquée dans la maladie rénale. Nous avons également constaté que la quantité de cette protéine était plus faible dans les reins de notre souris modèle, ce qui pourrait contribuer au développement de la fibrose. Les données que nous avons collectées jusqu’à présent indiquent que la diminution de l’expression de PP6 dans les cellules rénales entraîne une cascade de réactions moléculaires qui favorisent la fibrose. Nos dernières découvertes renforcent l’hypothèse voulant que la PP6 constitue un important signal d'arrêt, capable d’interrompre le processus de fibrose dans les tissus sains ou réparés. Le but de ce projet est donc de comprendre comment la PP6 régule divers événements moléculaires associés à la fibrose et de déterminer si elle peut être considérée comme un suppresseur de la cicatrisation rénale.
ÉTUDES PROPOSÉES : Nous utiliserons des techniques biochimiques, biologiques et microscopiques sur des cellules rénales cultivées pour étudier le mécanisme d’inactivation de la PP6 sous l'effet de la fibrose. Nous tenterons ensuite de perturber la protéine pour voir quel sera l’impact sur les fonctions cellulaires liées à la fibrose. Nous allons par la suite élaborer et utiliser un modèle de souris dont les reins ne contiendront plus de PP6. Nous étudierons l’apparition d’une fibrose rénale expérimentale chez ces souris pour voir si la PP6 agit vraiment comme un réducteur de fibrose. Dans le cadre d'études menées en collaboration avec d’autres chercheurs, nous examinerons si des tissus prélevés par biopsie chez des patients atteints de maladies rénales présentent une quantité réduite de PP6. Nous vérifierons ainsi si cette molécule joue un rôle dans les maladies chez l’humain.
PERTINENCE : Ce projet permettra de développer un nouveau suppresseur moléculaire de la fibrose, qui pourrait s’avérer prometteur pour freiner la cicatrisation rénale. En fin de compte,  il est crucial de disposer de nouveaux médicaments pour lutter contre la fibrose rénale, afin d'améliorer la qualité de vie de millions de personnes atteintes d’une maladie rénale chronique.