Recherches financées

Résumé en langage clair :

Rôle du cotransporteur du sodium-glucose de type 2 (SGLT2) dans la maladie rénale diabétique : Les complications rénales du diabète comprennent des processus glomérulaires, vasculaires et tubulo-interstitiels d’abord caractérisés par une hyperfiltration, une hypertrophie du glomérule et du tubule proximal, une expansion mésangiale (altération de la dégradation ou de la synthèse de la matrice) entraînant une sclérose glomérulaire, une fibrose tubulo-interstitielle ainsi que des lésions et une atrophie tubulaires. De récentes études ont montré qu'en plus des anomalies habituellement associées à la pathogenèse de la maladie rénale diabétique (MRD), c.-à-d. les troubles hémodynamiques et le dysfonctionnement de la barrière de filtration, le processus de transport et les lésions du tubule proximal jouent un rôle dans le déclenchement et l'évolution de la MRD. Ces observations ont permis de découvrir que les inhibiteurs du SGLT2 sont des cibles importantes dans le traitement antidiabétique. Chez les personnes atteintes de diabète, la rétention de sodium (sel) est en partie due à sa réabsorption excessive par le tubule proximal et contribue à un état d'hyperfiltration, induite par le signal de la macula densa. Le cotransporteur du sodium-glucose (SGLT) présent dans le tubule rénal est au cœur de ce mécanisme. Plus de 90 % du glucose filtré est réabsorbé par le SGLT de type 2 (SGLT2), alors que moins de 10 % est transporté par le SGLT de type 1 (SGLT1). Très présent dans le tubule proximal des personnes diabétiques, le SGLT2 contribue à l'hyperglycémie et représente une cible privilégiée pour le traitement antihyperglycémiant. Chez les humains atteints d'une MRD, les inhibiteurs du SGLT2 réduisent l'hyperfiltration glomérulaire et la protéinurie. Cette hyperfiltration peut être atténuée chez les patients diabétiques, tandis que le taux de filtration glomérulaire (TFG) finit par se normaliser, ce qui laisse présager de l'utilité thérapeutique de ces médicaments pour les patients souffrant de maladie rénale chronique (MRC). Malgré les améliorations constatées en ce qui concerne les manifestations cardiaques et rénales liées au diabète, l'utilisation des inhibiteurs du SGLT2, comme l'empagliflozine, est limitée aux patients atteints de MRC dont le TFG estimé est supérieur à 45 mL/min/1,73 m², en raison de la possibilité d'effets indésirables sur la fonction rénale. Même si une baisse de la tension artérielle peut être bénéfique, les patients sont exposés à un risque d'hypotension orthostatique et de déplétion volumique sévère, en particulier lorsqu'ils prennent des diurétiques. Aperçu du projet : La MRD est une complication fréquente du diabète à long terme. En plus des anomalies habituellement associées à la pathogenèse de la MRD, y compris les troubles hémodynamiques et le dysfonctionnement de la barrière de filtration, le processus de transport et les lésions du tubule proximal ont aussi été mis en cause dans le déclenchement et l'évolution de cette maladie. Bon nombre de personnes atteintes de diabète souffrent aussi d’hypertension (haute pression), une maladie étroitement liée à l’apparition d’une maladie rénale chronique et à son évolution vers l’insuffisance rénale terminale (IRT). Ensemble, le diabète et l'hypertension font augmenter le taux de mortalité associé aux complications cardiovasculaires. Le SGLT2, présent dans les segments S1 et S2 des cellules tubulaires proximales, est responsable de 90 à 95 % de la réabsorption du glucose lorsque la glycémie est normale. En cas d'hyperglycémie, on observe une surexpression du SGLT2 par compensation. Les inhibiteurs du SGLT2 constituent donc d'excellents médicaments pour les patients atteints de diabète de type 2 (DT2). Les gliflozines sont une classe d'inhibiteurs du SGLT2 d'abord destinés à maîtriser la glycémie, mais qui ont par la suite montré des effets bénéfiques sur les maladies cardiovasculaires chez les patients diabétiques ainsi que sur les lésions rénales dans des modèles normoglycémiques. La dapagliflozine a démontré un effet protecteur contre l'insuffisance rénale terminale, ou même contre le décès dû à des maladies rénales ou cardiovasculaires chez des patients atteints ou non de DT2. Par ailleurs, notre équipe a établi que l'empagliflozine réduit l'albuminurie dans un modèle de souris du diabète de type 2 et a publié un article à ce sujet dans la revue Journal of Clinical Nephrology. Des essais cliniques et des études menées sur des animaux ont aussi montré que les inhibiteurs du SGLT2 ont des effets protecteurs sur les reins, même chez les patients qui présentent une glycémie normale, ce qui témoigne de leur potentiel thérapeutique global dans la lutte contre la maladie rénale.