Tony Kiang | Université de l'Alberta

Dosage de précision de l’acide mycophénolique basé sur un modèle chez les enfants ayant subi une greffe de rein

Co-candidat(s) : Chia Wei Teoh, Lorraine Hamiwka, Lusine Tonoyan, Michelle Ruhl, Tom Blydt-Hansen

Résumé grand public

Contexte : L’acide mycophénolique (AMP) est un médicament prescrit à presque tous les enfants qui ont reçu une greffe de rein pour empêcher leur corps de rejeter le nouveau rein. Malheureusement, même avec des doses constantes du médicament, beaucoup de patients présentent une concentration sanguine d’AMP « en montagnes russes » au cours des 6 premiers mois après la greffe. Ces variations peuvent causer des effets secondaires graves, comme une diminution du nombre de globules blancs (les cellules qui aident l'organisme à lutter contre les infections) et même la perte de l'organe greffé (greffon). Ainsi, près d'un tiers des enfants cessent de prendre de l’AMP dans les 2 ans qui suivent leur greffe de rein parce qu'ils ne tolèrent pas le médicament. La durée de vie du greffon est souvent plus courte chez ces patients (probablement en raison d’effets insuffisants du traitement anti-rejet), ce qui montre l’urgence de pouvoir mieux déterminer la bonne dose de ce médicament essentiel. On ne sait toujours pas pourquoi la concentration sanguine d’AMP varie chez tant de patients, pas plus que les médecins ne savent comment gérer ce problème efficacement. Pour compliquer encore les choses, la méthode utilisée actuellement pour faire le dosage de l’AMP et en assurer le suivi a été adaptée à partir d'études menées chez des sujets adultes et ne tient pas compte des effets particuliers du médicament (c'est-à-dire comment l’organisme assimile le médicament et comment celui-ci agit sur l’organisme) chez les jeunes patients. On ne sait pas vraiment non plus à partir de quelle concentration sanguine l’AMP entraîne des effets secondaires, et les ajustements de la dose sont parfois effectués chez des patients qui ont déjà présenté des effets indésirables, sans qu'il soit possible de tenir compte de leurs propres caractéristiques démographiques, antécédents médicaux et manifestations cliniques. Récemment, notre équipe de laboratoire a présenté plusieurs stratégies qui pourraient améliorer le dosage de l’AMP et son suivi, des interventions qui nécessitent de comprendre la pharmacocinétique de l’AMP (le « devenir » du médicament) chez cette population particulière. Nous avons aussi publié un modèle sophistiqué représentatif de la population qui décrit les facteurs individuels importants qui peuvent influencer l'effet de l’AMP chez les enfants.

Objectif : À la lumière de nos observations, nous pensons qu’il existe des facteurs propres à chaque patient qui pourraient influencer la concentration d’AMP dans son organisme. Nous pouvons concevoir un outil clinique qui permettra d’établir la dose d’AMP avec précision et d’évaluer exactement la concentration du médicament dans le sang, de façon à limiter considérablement les effets secondaires graves.

Méthodologie : À l’aide de méthodes de pointe amenant « le laboratoire au chevet du patient », nous répondrons à ces importants objectifs de recherche en utilisant des tissus prélevés chez des enfants à différents moments au cours des 6 mois suivant leur greffe rénale. Nous collaborerons avec des centres de greffe de partout au Canada (Vancouver, Calgary, Edmonton et Toronto) afin de nous assurer d'avoir un échantillon diversifié de sujets représentant différentes régions géographiques et origines ethniques. Plus précisément, nous déterminerons les facteurs individuels importants (p. ex. le sexe biologique, le temps écoulé depuis la greffe, la fonction rénale globale du patient, l'âge, l'origine ethnique, etc.) qui peuvent influencer la diffusion de l'AMP dans le foie, les reins et le sang. Nous établirons le lien entre la concentration sanguine d'AMP et les effets secondaires, et élaborerons des stratégies pour prévenir les effets négatifs de l'AMP. Notre laboratoire possède une vaste expertise pour décrire l’activité complexe de l’AMP grâce à des méthodes de mesure et de modélisation validées.

Résultats attendus : Si notre raisonnement est juste, ces travaux permettront d’élaborer des outils efficaces que les professionnels de la santé pourront utiliser pour gérer activement la concentration sanguine d’AMP, ce qui contribuera à réduire considérablement le risque d’effets indésirables liés à ce médicament, à prévenir le rejet du greffon et à améliorer la qualité de vie des patients.

Participation des patients : Nous collaborerons avec des patients et leurs familles ou aidants à travers le pays (pas seulement avec ceux qui participeront à l’étude) à différentes étapes du projet par l’intermédiaire de l’Alberta Transplant Institute et du Programme de recherche en don et transplantation du Canada pour leur expliquer la nature de nos travaux et l’importance de nos découvertes.

Pertinence pour les patients ou la collectivité : Notre projet de recherche aidera les cliniciens à prescrire l'AMP avec plus de précision, ce qui améliorera les soins prodigués à cette population vulnérable que sont les enfants greffés.

Conclusion : C’est tout un défi de réussir à sauver une vie grâce à une greffe de rein. Nous pensons que nos recherches permettront rapidement d'améliorer la façon dont les médecins effectuent le dosage de l’AMP et en assurent le suivi afin de préserver le greffon, de réduire les effets indésirables du médicament et d'améliorer les résultats chez les jeunes patients.