Tomoko Takano | Institut de recherche du Centre Universitaire de santé McGill

Cartographie des voies de signalisation des lymphocytes B et de la réactivité des podocytes dans l'ensemble des formes de podocytopathie idiopathique

Personnes cocandidates : Ciriaco Piccirillo, Susan Samuel

Résumé grand public

Contexte : Les podocytopathies idiopathiques sont des maladies rénales qui endommagent des cellules spécialisées appelées podocytes, entraînant une fuite importante de protéines dans l'urine. Ces affections comprennent le syndrome néphrotique à lésions glomérulaires minimes (SNLGM) et la glomérulosclérose focale segmentaire (GSFS), qui forment ensemble un spectre allant d’une forme bénigne, qui répond aux stéroïdes, chez l’enfant, à des formes plus graves et résistantes au traitement chez l’adulte. Bien que leurs causes précises restent inconnues, de plus en plus de données indiquent que ces affections pourraient résulter d'un mécanisme d’auto-immunité dans lequel le système immunitaire s'attaquerait par erreur aux podocytes.

Nos découvertes précédentes : Nos recherches ont montré que de nombreux patients atteints de ces maladies présentent des auto-anticorps – des protéines immunitaires qui attaquent les propres tissus de l’organisme – dirigés contre des protéines podocytaires telles que la néphrine. Ces auto-anticorps sont plus fréquents et plus complexes chez les adultes, ce qui suggère que la réponse immunitaire évolue avec l’âge. Chez les enfants, le système immunitaire a tendance à produire ces anticorps par une voie rapide et simplifiée, tandis que chez les adultes, la réponse semble plus élaborée, plus durable et plus diversifiée.

Objectif : Notre objectif est de déterminer comment le système immunitaire produit ces auto-anticorps pathogènes et en quoi ce processus diffère chez les enfants et chez les adultes. Comprendre ces différences pourrait permettre d’expliquer pourquoi certains patients répondent bien au traitement, tandis que d'autres développent une forme plus grave et résistante de la maladie.

Méthodologie : 

Objectif 1 : Identifier les lymphocytes B ciblant la néphrine. Nous étudierons les lymphocytes B qui réagissent à la néphrine à différents stades de la maladie. À l’aide de méthodes de pointe, nous déterminerons si ces lymphocytes B proviennent de deux voies principales : l’une, généralement observée chez les enfants, qui répond mieux au traitement, et l’autre, courante chez les adultes, qui pourrait y répondre moins bien. Nous analyserons également ces cellules en détail afin de comprendre la structure des anticorps qu’elles produisent et la manière dont ces caractéristiques sont liées à la gravité de la maladie.

Objectif 2 : Étudier les caractéristiques des anticorps. Nous utiliserons une technique de pointe appelée LIBRA-seq, qui nous permettra d’examiner simultanément de nombreuses caractéristiques des lymphocytes B. Nous chercherons notamment à comprendre comment les lymphocytes B peuvent réagir à plusieurs cibles (polyréactivité) et comment la réponse immunitaire peut s’étendre à de nouvelles cibles (propagation des épitopes). En étudiant ces aspects, nous visons à établir un lien entre les caractéristiques de ces lymphocytes B et de leurs anticorps, d’une part, et l’évolution de la maladie ainsi que l’efficacité des traitements, d’autre part.

Pertinence : En mettant en lumière le rôle du système immunitaire dans la lésion des podocytes, cette recherche permettra d’approfondir notre compréhension des causes du syndrome néphrotique et contribuera à la mise au point de traitements plus précis et moins toxiques. À terme, ces découvertes pourraient déboucher sur des thérapies plus sécuritaires et plus efficaces pour les enfants et les adultes atteints de podocytopathies idiopathiques.