Lauréats des bourses de recherche

Personnaliser l’immunothérapie en exploitant la forte hétérogénéité interindividuelle de l’expression des molécules HLA à la surface de l’endothélium rénal chez l’humain

Co-candidat(s) : Mohsen Agharazii

Résumé grand public

Utiliser l’hétérogénéité de l’expression des molécules HLA pour personnaliser l’immunosuppression chez les receveurs d’une greffe de rein.

Contexte : L’immunosuppression est un traitement indispensable pour les personnes qui reçoivent une greffe de rein de même que pour celles qui sont atteintes d’une maladie d’origine immunitaire. Malheureusement, les patients qui prennent des immunosuppresseurs peuvent être aux prises avec des effets secondaires indésirables, dont certains sont particulièrement préoccupants, comme des infections graves et des cancers. Comme il est encore difficile de déterminer la réponse immunitaire de chaque patient, les médicaments immunosuppresseurs sont généralement prescrits de la même façon à tous les patients. Les personnes greffées se retrouvent donc dans une situation ambiguë : elles veulent préserver la santé de leur greffon, mais pas aux dépens de leur propre santé.

Objectif : Pour réussir à prévenir ce genre de complications, nous devons en apprendre plus sur la façon de prédire la réponse immunitaire. Au cours des dix dernières années, l'équipe de mon laboratoire a mis au point un test cellulaire qui vise à mesurer la capacité du système immunitaire et permet de prédire le risque d'infection grave et de cancer. Nous proposons aujourd’hui d’ajouter une nouvelle dimension à cet outil en utilisant différemment les données sur les molécules HLA recueillies avant la greffe. Bref, nous souhaitons élaborer un instrument intégré comportant plusieurs étapes qui permettra de mieux évaluer le risque d'effets indésirables de l'immunosuppression et de permettre d'ajuster le traitement en conséquence.

Méthodologie : Lors de travaux préliminaires, nous avons récemment démontré et publié qu'il existe une grande variabilité entre les humains en ce qui concerne l'expression des molécules HLA qui se trouvent à la surface des cellules endothéliales. Nous avons aussi observé que cette variabilité était prédéterminée par le génotype HLA propre à chaque personne. L’expression des HLA est cruciale, parce que ces molécules sont responsables du déclenchement de la réponse immunitaire. De nouvelles études en oncologie ont montré que le génotype HLA d’une personne peut aider à prédire sa réponse à l'immunothérapie. Dans le cadre du présent projet, nous voulons commencer par étudier le lien entre le génotype HLA et l'apparition d'infections graves ou de cancers chez un vaste échantillon de greffés rénaux provenant de divers établissements de partout dans le monde. Nous envisageons ensuite d'utiliser une technique appelée cytométrie en flux pour évaluer en laboratoire l’expression des HLA à la surface de cellules de greffés rénaux provenant d'une biobanque. Nous examinerons ensuite si le degré d'expression de ces molécules permet aussi de prédire l'apparition d'infections graves ou de cancers.

Résultats attendus : Nous pensons pouvoir confirmer que le génotype HLA et le degré d'expression des HLA sont liés à la survenue d'effets indésirables, ce qui permettra de déterminer si les receveurs de greffe de rein présentent un risque faible, modéré ou élevé de subir de tels effets.

Participation des patients : Comme notre outil de prédiction est en cours de développement, aucun patient ne participe actuellement à cette étude. Si nos observations sont concluantes, nous ferons intervenir des patients de façon à mieux déterminer comment ces résultats seront interprétés par les patients dans la prise de décision partagée sur l'immunosuppression. Autrement dit, nous voulons savoir dans quelle mesure la fiabilité de la prédiction inciterait les patients à modifier leur traitement immunosuppresseur.

Pertinence : Ce projet est unique en son genre, car il traite de la surimmunosuppression, un problème grave, mais sous-estimé qui touche les greffés rénaux. Le fait de réduire l'immunosuppression augmentera le risque de rejet, jusqu'à un certain point, mais ce risque est aujourd'hui très faible, compte tenu des traitements immunosuppresseurs puissants qui sont prescrits aux patients. Paradoxalement, la mortalité chez les receveurs de rein est aujourd'hui davantage due aux effets indésirables qu'au rejet du greffon. Ce que nous espérons pour les patients, c'est un meilleur équilibre entre les avantages et les inconvénients de l'immunosuppression.

Conclusion : Nous avons peut-être atteint un point où ce type de traitement est parfois plus toxique que bénéfique. La personnalisation de l'immunothérapie devrait permettre d'obtenir les avantages de la greffe tout en réduisant le plus possible l'apparition d'effets indésirables graves. Ces nouvelles connaissances pourraient être utiles non seulement aux personnes qui reçoivent une greffe de rein, mais également à tous les patients qui suivent un traitement immunosuppresseur.