Lauréats des bourses de recherche

L'analyse génétique d’une combinaison de caractéristiques rénales dans la population permet-elle de détecter et de privilégier de nouveaux signaux?

Co-candidat(s) : Andrew D Paterson

Résumé grand public

L’analyse génétique d’une combinaison des caractéristiques rénales observées dans la population offre-t-elle de nouvelles perspectives ?

Contexte : L’hématurie (présence de sang dans l’urine) est un signe de maladie rénale; cette manifestation clinique demeure pourtant peu étudiée malgré son lien établi avec l’insuffisance rénale. La prévalence des cas d'hématurie rapportés varie énormément, allant de 0,8 % à 31,4 %, ce qui s'explique en partie par des différences dans la façon de définir ces cas. Par exemple, la définition des cas d'hématurie selon les codes de diagnostic clinique soumis par les médecins est probablement moins sensible, mais plus spécifique que si l’on se fie directement aux résultats d'une analyse d'urine. Dans notre précédente recherche, nous avons utilisé les codes de diagnostic clinique chez des patients hospitalisés pour définir les cas d'hématurie et avons identifié les facteurs génétiques qui y étaient associés dans une vaste cohorte de population appelée UK Biobank. La connaissance de ces associations génétiques nous aide à comprendre les mécanismes biologiques qui sous-tendent l'hématurie.

Objectif : Afin d’approfondir nos analyses d'association génétique, nous proposons ici d'intégrer des caractéristiques qui sont corrélées à la fois à l'hématurie et à l'albuminurie (excrétion de protéines dans l’urine). Pour ce faire, nous prévoyons d'effectuer une analyse des données cliniques et génétiques disponibles de 6 cohortes totalisant plus d'un million de participants. Ces cohortes comprennent la UK Biobank (Royaume-Uni), L’Étude longitudinale canadienne sur le vieillissement (ÉLCV), Lifelines (Pays-Bas), deCODE (Islande), Geisinger MyCode (Pennsylvanie) et All of Us (États-Unis).

Méthodologie : Bien que la plupart des études de génétique portent sur une seule caractéristique clinique à la fois, les syndromes cliniques sont généralement définis par des combinaisons de caractéristiques. L'analyse de combinaisons de caractéristiques peut améliorer la capacité à détecter des régions de l’ADN qui influencent plusieurs phénotypes en empruntant des voies biologiques similaires. Nous avons donc également évalué les régions d'ADN associées aux caractéristiques combinées de l'hématurie et de l'albuminurie chez 2 429 cas et 343 509 témoins de l'UK Biobank (Scientific Reports 2023, présentation orale au congrès 2022 de l’American Society of Nephrology).

Quatre régions se sont révélées significatives à l'échelle du génome pour les gènes les plus proches (régions de l'ADN qui codent pour des molécules assurant diverses fonctions biologiques) : COL4A4, responsable du syndrome d'Alport (une maladie génétique caractérisée par une insuffisance rénale); TRIM27, qui fait partie de la région étendue HLA sur le chromosome 6 et qui joue un rôle important dans le système immunitaire; CUBN, qui a déjà été associé à l'albuminurie, mais pas à l'hématurie; et une nouvelle région à proximité d'un gène appelé ETV1.

Nous proposons d'aller plus loin en évaluant systématiquement différentes combinaisons de caractéristiques rénales afin de mieux comprendre les mécanismes biologiques communs qui contribuent à la santé des reins.

Dans le cadre de notre étude, nous voulons :

1) évaluer les caractéristiques combinées de l'hématurie et de l'albuminurie pour déterminer leur association avec toutes les caractéristiques cliniques disponibles (le phénome) et avec les protéines et les métabolites circulants, et

2) effectuer des tests d'association de facteurs génétiques avec les combinaisons des caractéristiques de l'hématurie, de l'albuminurie et de la fonction rénale, définies par le taux de filtration glomérulaire estimé (TFGe).

Résultats attendus : Notre travail au sein de l’UK Biobank a déjà fourni des précisions importantes sur les caractéristiques rénales observées chez les patients généralement suivis par les néphrologues. Nos recherches en cours permettront d'élargir le spectre diagnostique sous-jacent à l'hématurie et aux caractéristiques rénales qui lui sont associées et qui peuvent être transposées directement en clinique au moyen de tests génétiques. Ce projet consistera également à évaluer différemment les différentes couches de données omiques (protéines et métabolites) afin de mettre en évidence les biomarqueurs qui influencent l'hématurie et les phénotypes qui y sont associés.

Participation des patients : Notre contribution à la génétique humaine a été reconnue à l'échelle internationale. Nos travaux ont attiré l'attention de l'Alport Syndrome Foundation (ASF), un organisme à but non lucratif enregistré aux États-Unis, dirigé par et pour des patients et des familles touchés par la maladie (voir la lettre ci-jointe). L'ASF travaille en étroite collaboration avec la Fondation canadienne du rein (FCR) et la National Kidney Foundation (NKF). La chercheuse principale du projet, Moumita Barua, étant membre (et première Canadienne) du réseau de recherche consultatif scientifique de l'ASF, notre équipe communique régulièrement avec l'ASF et ses partenaires de la FCR et de la NKF.

Pertinence pour les patients : Il existe un important besoin clinique non comblé en matière de traitement de la maladie rénale reposant sur un mécanisme biologique. Notre démarche promet d'accélérer la découverte de biomarqueurs et de principes fondamentaux qui pourront un jour mener à la mise au point de traitements ciblés, en orientant les cliniciens vers les causes possibles des caractéristiques cliniques. Les résultats obtenus auront donc des retombées à la fois sur le diagnostic et le traitement des maladies rénales.