Étude de l’ATP citrate lyase (ACLY) dans la maladie rénale chronique
Résumé grand public
La maladie rénale chronique (MRC) est répandue en Amérique du Nord. Cette affection augmente le risque d’insuffisance rénale et de maladie cardiaque, des causes importantes de décès et de diminution de la qualité de vie. Même si nous disposons de quelques bons traitements qui permettent de retarder la progression de la maladie rénale, nous devons continuer d’enrichir notre arsenal thérapeutique en vue de prévenir l'apparition de l'insuffisance rénale. Avec d'autres chercheurs, nous avons établi qu'une protéine appelée ATP citrate lyase (ACLY) est présente en plus grand nombre dans les reins des animaux et des humains atteints de MRC. Nous avons également démontré que l'inhibition de l'ACLY réduit la cicatrisation et l'inflammation dans un modèle de souris atteinte de MRC. Cependant, nous ne comprenons pas encore tout à fait le mécanisme par lequel l’ACLY améliore la cicatrisation. Des études passées ont montré que les cellules des reins touchés par la MRC n'utilisent pas efficacement leur énergie. Comme l'augmentation du nombre d'ACLY pourrait jouer un rôle déterminant dans ce phénomène, nous allons étudier si le fait de bloquer l’activité de l’ACLY peut améliorer l'utilisation de l'énergie par les cellules rénales. Une meilleure utilisation de l'énergie permettrait de préserver ces cellules et les empêcherait de fabriquer des protéines cicatricielles. Nous évaluerons également si la présence d’ACLY dans les macrophages, des cellules du système immunitaire, contribue à la cicatrisation dans la MRC. Pour ce faire, nous avons « créé » des souris atteintes de MRC et chez lesquelles nous avons éliminé l'ACLY des macrophages afin de voir si cela réduit la cicatrisation dans notre modèle. Nous pourrons ainsi mieux comprendre les effets du blocage de l'ACLY dans le système immunitaire. Comme la maladie rénale diabétique représente la principale cause d'insuffisance rénale en Amérique du Nord, nous verrons également si un tel blocage diminue la cicatrisation et améliore la fonction rénale chez les souris atteintes de diabète de type 2. À partir de données génétiques recueillies dans le cadre de vastes études menées chez des patients diabétiques, nous observerons également si certaines différences dans l’ACLY peuvent être associées à un risque moindre de maladie rénale diabétique. Les résultats de ces deux analyses nous permettront de savoir si davantage de patients pourraient bénéficier de ce nouveau traitement potentiel. Ce projet allie l'expérience du docteur J. Krepinsky, expert dans l'étude de la maladie rénale diabétique, du docteur G. Steinberg, spécialiste des maladies métaboliques (étude de la façon dont les cellules utilisent l'énergie) et de la biologie de l'ACLY, ainsi que du docteur M. Lanketree (étude de la génétique de l'ACLY chez les patients). Ensemble, ces travaux de recherche nous aideront à mieux comprendre les effets bénéfiques de l'ACLY sur la maladie rénale diabétique, et nous révéleront si le blocage de l’activité de l'ACLY pourrait constituer une nouvelle option de traitement de cette affection.
