William Stanford | Institut de recherche de l'Hôpital d'Ottawa

Fabriquer des mini-reins de nouvelle génération pour simuler la sclérose tubéreuse de Bourneville dans le rein

Co candidate : Adrianna Douvris

Résumé grand public

Contexte : Les anomalies héréditaires jouent un rôle important dans l'apparition des maladies rénales chroniques (MRC). La sclérose tubéreuse de Bourneville (STB) est une maladie génétique caractérisée par la perte de fonction de l’un des gènes TSC, amenant les cellules à se multiplier et à se diviser de façon anarchique pour former des tumeurs bénignes dans différents organes. Jusqu'à quatre personnes sur cinq atteintes de STB présentent des troubles rénaux, y compris des kystes, des tumeurs bénignes appelées angiomyolipomes rénaux (AML-R) et, dans de rares cas, un cancer. Il faut savoir que les AML-R peuvent aggraver une maladie rénale chronique préexistante en envahissant le tissu rénal sain ou en entraînant des saignements, ce qui nécessite une intervention appelée embolisation. Nous comprenons encore mal les mécanismes qui mènent à l'apparition de maladies rénales chez les personnes atteintes de STB, car les modèles expérimentaux actuels ne permettent pas de reproduire les AML-R. De plus, les traitements actuellement proposés ne permettent pas de guérir et sont souvent carrément inefficaces. Notre équipe a mis au point des organoïdes rénaux, une sorte de « mini-reins », à partir de cellules souches humaines, afin de reproduire les effets néfastes de la STB sur le rein. Ces reins miniatures procurent un modèle expérimental plus réaliste que la mise en culture cellulaire classique. Nous avons également démontré qu’il était possible de les implanter dans les reins de souris, ce qui a permis de créer des tumeurs et des kystes humains semblables à ceux observés dans la STB, avec une maturation plus efficace des cellules. Nous pouvons ainsi étudier cette maladie particulièrement complexe.

Objectif : Pour l'instant, nos mini-reins ne sont pas en mesure de produire certaines structures rénales importantes et présentent des limites dans l'organisation des structures en développement, ce qui limite considérablement leur utilisation. Des scientifiques ont récemment conçu des mini-reins plus matures et plus perfectionnés, appelés assembloïdes de progéniteurs rénaux (ou KPA, pour Kidney Progenitor Assembloid). En greffant ces KPA dans les reins de souris, les chercheurs ont démontré qu’ils remplissaient les mêmes fonctions que les reins, soit la filtration du sang, l’absorption de protéines par les cellules tubulaires rénales, la production d’hormones et la formation de premiers signes d’urine. Notre objectif est de créer et d’appliquer un modèle de KPA humain pour analyser les symptômes rénaux associés à la STB. Nous sommes convaincus que les bénéfices découlant de ces KPA nous permettront d'étudier les effets de la STB sur les reins, y compris la formation de kystes, l'apparition d'AML-R et l'évolution de la MRC.

Méthodologie : Nous proposons de produire ces nouveaux mini-reins à partir de cellules souches humaines et de les utiliser chez la souris pour comprendre comment évolue l’atteinte rénale de la STB et étudier les diverses manifestations de cette maladie. Nous aurons recours à la transcriptomique spatiale, une nouvelle technologie qui permet de cibler les mécanismes moléculaires en cause dans l’atteinte rénale liée à la STB. Cette méthode très efficace nous permet de cartographier l'activité des gènes à l'intérieur du rein. On peut la comparer à un plan urbain, où la ville et les bâtiments représentent respectivement le rein et les cellules. Ce plan nous révèle quels types de cellules sont présentes, quelles fonctions elles remplissent, comment elles sont organisées et comment elles interagissent entre elles.

Résultats attendus : L'utilisation de cellules souches humaines pour créer des mini-reins de nouvelle génération permettra d’approfondir nos connaissances sur les mécanismes de développement des lésions liées à la STB, mais aussi à faire progresser la recherche sur les cellules souches humaines dans le domaine des maladies rénales.

Participation des patients : Nous entretenons des liens étroits avec les acteurs de la recherche et de la défense des droits des patients atteints de STB (la TSC Alliance et le comité consultatif scientifique de la LAM Foundation), de même qu'avec des patients de notre région. Nous présenterons les résultats de nos travaux lors de conférences internationales organisées par ces fondations, qui proposent des tables rondes avec des patients.

Pertinence pour les patients ou la collectivité : Il est crucial de concevoir des modèles précis et réalistes pour nous permettre de découvrir de nouveaux marqueurs biologiques et de mettre au point de nouveaux traitements.

Conclusion : En tant que pionniers en matière de recherche sur les cellules souches humaines et la STB, nous possédons l'expérience, les infrastructures et les ressources nécessaires pour créer des modèles de cette maladie et des KPA à partir de cellules souches, dans le but de les utiliser en médecine régénérative pour traiter différentes maladies rénales.