Andras Kapus | Unity Health Toronto

Commutateurs moléculaires déterminants dans la fibrogenèse rénale

Résumé grand public

Contexte : la maladie rénale chronique (MRC) se caractérise par une détérioration progressive de la fonction rénale. Cette affection répandue et dévastatrice touche 12 % des Canadiens. Malheureusement, il n’existe à ce jour aucun traitement efficace pour arrêter ou renverser le processus, et la greffe ou la dialyse sont les deux seules options qui s’offrent au patient atteignant le stade terminal de la MRC. La disponibilité restreinte des reins destinés à la greffe, les complications majeures des deux types d’intervention, les coûts extrêmement élevés (p. ex. environ 100 000 $/année pour chaque patient dialysé), la perte d'années de vie active et, surtout, la souffrance humaine indescriptible sont autant de facteurs qui témoignent du besoin criant de découvrir de nouveaux traitements pour freiner la progression de la maladie. Les principales causes de MRC sont le diabète et l’hypertension artérielle, des maladies très courantes qui abîment les reins et entraînent une cicatrisation chronique ou l’apparition d’une fibrose. Il est donc urgent de découvrir de nouveaux traitements permettant d’atténuer, d’arrêter,ou même d’éliminer la fibrose des tissus rénaux. Pour y parvenir, nous devons d’abord comprendre comment la maladie se développe. En gros, la fibrose est un processus de guérison désorganisé face à un stress cellulaire chronique ou à une lésion. Au début, le corps tente de réparer les tissus (phase adaptative), mais une réaction anormale ou exagérée à la lésion finit par entraîner l’accumulation excessive de tissu fibreux et la dégradation de la structure et du fonctionnement de l’organe atteint (phase non adaptative).

L’équilibre entre la guérison et la maladie chronique dépend du bon fonctionnement de certains commutateurs moléculaires (qui agissent un peu comme des interrupteurs marche/arrêt) : Ces commutateurs doivent d’abord être activés pour assurer la régénération des tissus, puis désactivés un peu plus tard pour éviter une cicatrisation trop importante. Qu’elle se déroule normalement ou non, la régénération tissulaire implique des changements dans l’expression des gènes. L’activation des gènes est régulée par une sorte de protéine appelée facteur de transcription (FT). Nous devons donc comprendre comment les FT fonctionnent et interagissent durant la régénération normale et la fibrose. Nos travaux de recherche précédents ont révélé le rôle essentiel d’un type de FT, le MRTF (de l’anglais myocardin-related transcription factor), dans l’apparition de la fibrose. Des études récentes ont aussi mis en lumière l’effet d’un autre FT appelé Sox9. Nos données préliminaires laissent croire que ces facteurs pourraient interagir et avoir un effet l’un sur l’autre. On ne sait toutefois pas encore comment cette interaction se produit, comment elle contribue à l’apparition de la fibrose et comment elle transforme la régénération normale en cicatrisation excessive.

Objectif : Dans le cadre de ce projet, nous voulons déterminer le rôle des principaux régulateurs de l’expression des gènes dans la fibrose rénale. Nous cherchons à comprendre comment l'interaction entre deux facteurs de transcription, qui contrôlent la régénération et la fibrose, influence ces deux processus. Au bout du compte, ces découvertes nous permettront de déterminer comment et quand intervenir sur ces facteurs de transcription, au moyen de médicaments, pour réduire la fibrose et favoriser la guérison.

Méthodologie : Nous utiliserons différents modèles moléculaires, cellulaires et animaux pour caractériser les interactions entre les facteurs de transcription MRTF et Sox9. Nous chercherons à comprendre comment ces facteurs s'unissent et influencent leur production mutuelle, leur emplacement dans les cellules et leur action sur l'expression des gènes. Pour évaluer l’effet qu’ils ont l’un sur l’autre et sur la fibrose, nous étudierons leurs interactions ou les neutraliserons ou les éliminerons par différents procédés in vitro à partir de cultures de cellules rénales. Nous nous servirons également de modèles de souris atteintes de fibrose rénale pour déterminer comment l’élimination ou l’absence de ces facteurs affecte le développement et la gravité de la maladie.

Résultats attendus : Ces découvertes ouvriront la voie à de nouvelles avancées fondamentales sur les mécanismes moléculaires de la fibrose rénale. Elles permettront de démontrer l'interaction entre deux protéines importantes qui jouent un rôle clé dans la fibrose. Elles nous éclaireront également sur les commutateurs moléculaires qui influencent la progression de la maladie et les réponses non adaptatives. Finalement, nos travaux contribueront à identifier de nouveaux traitements susceptibles d'être efficaces contre cette maladie actuellement incurable.

Participation des patients : Ces travaux de recherche relèvent principalement du domaine de la science fondamentale. Cela dit, parallèlement à la publication de nos données dans des revues scientifiques, nous organiserons des séances d’information afin de présenter nos objectifs et nos résultats aux patients atteints de MRC. L’Hôpital St. Michael et la Fondation du rein peuvent nous fournir une aide précieuse à cet égard. Nous souhaitons montrer comment la science fondamentale contribue à améliorer la situation et le pronostic des personnes atteintes d’une MRC.