Lauréats des bourses de recherche

Altération de la dynamique mitochondriale et mécanismes moléculaires sous-jacents dans la polykystose rénale

Résumé grand public

Qu’est-ce qui provoque l’éclatement des centrales énergétiques des cellules chez une personne atteinte de polykystose rénale?

Contexte : La maladie rénale chronique (MRC), caractérisée par une perte progressive de la fonction rénale, est une affection répandue et dévastatrice qui touche 12 % des Canadiens. Il n’existe à ce jour aucun traitement efficace pour arrêter ou renverser ce processus, et la greffe ou la dialyse sont les deux seules options qui s’offrent au patient qui atteint le stade terminal de la MRC. La disponibilité restreinte des reins destinés à la greffe, les complications majeures des deux types d’intervention, les coûts extrêmement élevés (p. ex. environ 100 000 $/année pour chaque patient dialysé), la perte des années de vie active et, surtout, la souffrance humaine indescriptible sont autant de facteurs qui témoignent du besoin criant de découvrir de nouveaux traitements qui permettront de freiner la progression de la maladie. Les principales causes de MRC sont le diabète et l’hypertension artérielle, deux maladies qui abîment les reins et provoquent une cicatrisation chronique ou l’apparition d’une fibrose. Il faut souligner de la MRC est souvent héréditaire (génétique). La forme la plus répandue de MRC héréditaire est la polykystose rénale, qui touche 1 personne sur environ 500 (à peu près 66 000 Canadiens) et évolue vers une insuffisance rénale au fil du temps. La polykystose rénale est causée par la perte ou la mutation de l’une des deux protéines (PC1 ou PC2) essentielles au fonctionnement normal des tubules dans le rein. Elle se caractérise principalement par la formation de grandes poches remplies de liquide ou kystes (d’où le nom de la maladie) et par l’apparition d’une fibrose (cicatrisation excessive), qui détruit l’architecture restante du rein. Du point de vue cellulaire, l'une des plus importantes anomalies observées dans la polykystose rénale est la rupture (fragmentation) des mitochondries, qui sont les centrales de production d'énergie des cellules. Leur détérioration perturbe leur métabolisme, ce qui contribue à la fois à la formation de kystes et à la cicatrisation. Malheureusement, le mécanisme à l’origine de cette fragmentation des mitochondries est encore inconnu.

Objectif : Notre programme de recherche vise à résoudre la question fondamentale qui consiste à savoir comment les mitochondries, les centrales énergétiques des cellules, se brisent en petits morceaux chez les personnes atteintes de polykystose kystique. Ces connaissances sont essentielles 1) pour expliquer comment les mutations propres à cette maladie entraînent une réorganisation de la structure et du métabolisme cellulaires; 2) pour pouvoir mettre au point des traitements qui protègent les mitochondries et ralentissent ou bloquent les conséquences désastreuses de la polykystose rénale, notamment la formation de kystes et la fibrose.

Approches et méthodologie : Nos études précédentes ont permis de décrire les principaux mécanismes cellulaires à l'origine de la fibrose rénale. Nous avons montré que les modifications du squelette de la cellule (cytosquelette) jouent un rôle majeur dans la transformation de cellules rénales saines en cellules productrices de cicatrices. Nous avons découvert que les lésions ont pour effet d'activer une molécule centrale de réorganisation du cytosquelette, appelée RhoA. Il est intéressant de noter que la perte de la protéine PC1/2 active également RhoA. De plus, nos récentes découvertes laissent croire que l'activation de RhoA et la cascade d'événements qui en découle pourraient également jouer un rôle clé dans la fragmentation des mitochondries. Nous souhaitons donc découvrir de quelle manière RhoA est activée dans la polykystose rénale et comment ce phénomène engendre un remodelage des mitochondries. Pour atteindre ces objectifs, nous aurons recours à diverses techniques biochimiques et biologiques cellulaires modernes. Non seulement nous éliminerons génétiquement PC1 ou PC2 des cellules rénales normales, mais nous cultiverons également des cellules rénales de patients atteints de polykystose rénale, isolées par nos collaborateurs (les docteurs Wandinger-Ness et Bacallao). À partir de ces éléments et grâce à notre collaboration continue avec la docteure Szaszi, nous identifierons les molécules qui relient PC1/2 à la régulation de la structure cellulaire et celle-ci à la mitochondrie. Ces outils uniques, à la fine pointe de la technologie, nous permettront de dégager de nouvelles pistes qui pourraient s'avérer d'une importance cruciale dans la polykystose rénale. Nous évaluerons également si et comment divers médicaments qui empêchent la réorganisation du cytosquelette peuvent récupérer les mitochondries et leur redonner une forme et une fonction normales.

Résultats et conclusions : Nos études permettront d'élucider un mécanisme jusqu'ici non reconnu qui pourrait jouer un rôle fondamental dans la polykystose rénale. Ces travaux permettront de comprendre comment un organite métabolique majeur se dérègle au cours de la maladie génétique rénale la plus répandue et comment ce phénomène favorise l'apparition des principales manifestations de la polykystose rénale. Nos études ouvriront également la voie à de nouveaux traitements médicamenteux destinés à protéger les mitochondries et à combattre la polykystose rénale.

Engagement des patients : Parallèlement à la publication de nos données dans des revues scientifiques, nous organiserons des séances d’information afin de présenter nos objectifs et nos résultats à la communauté de patients atteints de polykystose rénale. La Fondation canadienne du rein et le PKD Consortium des États-Unis peuvent nous fournir une aide précieuse à cet égard. Nous souhaitons montrer comment la science fondamentale contribue à améliorer la situation et le pronostic des personnes atteintes de polykystose rénale.