Program Directors
 

Bourse: Bourse Nouveau Chercheur KRESCENT
Institution: Université McMaster
Année: 2024-2027

Titre de la demande : Étude du métabolisme rénal en fonction du sexe pour définir de nouvelles cibles dans la MRD et l’lRA

Biographie
Le docteur Clotet-Freixas est un chercheur en début de carrière qui possède une formation en néphrologie et en recherche sur le diabète. Il se passionne pour l'étude du métabolisme cellulaire et des différences biologiques entre les sexes. Ses travaux de doctorat à l'Université de Barcelone ont mis en évidence un nouveau lien entre les androgènes et le métabolisme des cellules rénales chez l’humain. Après l’obtention de son doctorat, il a mené un projet de recherches postdoctorales au Réseau universitaire de santé de Toronto, où il a acquis une expertise dans les méthodes de protéomique et l'établissement de profils métaboliques à partir d'échantillons animaux et cliniques. Aujourd'hui chercheur indépendant, le docteur Clotet-Freixas souhaite approfondir la compréhension des différences biologiques entre les cellules et les tissus rénaux féminins et masculins en vue de personnaliser davantage le traitement des maladies rénales. S'intéressant particulièrement à la corrélation entre le métabolisme et l'épigénétique, ses recherches ont un double objectif : 1) élucider les mécanismes intervenant dans la progression de la maladie rénale diabétique chez les personnes des deux sexes; et 2) expliquer les mécanismes de l'insuffisance rénale aiguë qui entraîne l'échec de l'allogreffe chez les femmes et les hommes qui ont subi une greffe de rein. Le laboratoire du docteur Clotet-Freixas conjugue des méthodes « omiques » avec des techniques de biologie cellulaire et de biochimie afin de cerner de nouveaux mécanismes pathologiques et de nouvelles cibles thérapeutiques. Le docteur Clotet-Freixas est toujours prêt à collaborer à des projets qui permettront de mieux comprendre l'impact du sexe d’une personne dans un grand nombre de maladies.

Résumé en langage clair
Notre équipe de recherche propose deux approches différentes pour aider les patients atteints d’une maladie rénale :
1) Nous tentons de savoir s’il est possible de protéger les reins des personnes atteintes de diabète en bloquant une protéine appelée KDM6A. En effet, les personnes atteintes de diabète présentent souvent une complication appelée maladie rénale diabétique (MRD). L'une des principales causes de la MRD est liée à des changements dans la manière dont les cellules rénales fonctionnent et produisent de l'énergie. Malheureusement, nous ne savons toujours pas pourquoi les cellules rénales fonctionnent différemment chez les personnes atteintes de diabète. Si nous parvenons à cerner les mécanismes moléculaires responsables de ces changements, nous comprendrons mieux ce qui provoque des lésions dans les reins des personnes atteintes de diabète, ce qui nous permettra de concevoir de meilleurs traitements pour prévenir la MRD. Notre équipe de chercheurs étudie des cellules isolées provenant de reins de donneurs humains. Nos travaux ont révélé que lorsqu'elles sont exposées à un « stress diabétique », c'est-à-dire à d’importantes quantités de glucose, les cellules rénales ne parviennent plus à utiliser correctement le glucose et la glutamine, un acide aminé, pour produire de l'énergie. Nous avons observé un phénomène similaire dans les reins de souris diabétiques. Le glucose et la glutamine comptent parmi les aliments préférés des cellules, car ils fournissent l'énergie nécessaire au fonctionnement des reins. Cependant, ces substances peuvent aussi endommager les cellules rénales lorsqu'elles sont présentes en trop grandes quantités, comme c'est le cas dans le diabète. Nous cherchons à comprendre pourquoi les cellules rénales consomment différemment le glucose et la glutamine chez les personnes diabétiques, et dans quelle mesure cette différence pourrait jouer un rôle dans l’apparition de la MRD. Nous avons découvert une protéine (acteur moléculaire) appelée KDM6A, qui pourrait influencer la façon dont les cellules rénales utilisent le glucose et la glutamine et prédisposer celles-ci aux lésions en présence de diabète. Dans le cadre de ce projet, nous examinerons ce qui se passe lorsque nous retirons la protéine KDM6A des cellules rénales chez l’humain et chez les souris diabétiques. Cela nous aidera à déterminer si la KDM6A joue un rôle important dans la MRD. Qui sait, peut-être pourrons-nous un jour manipuler la KDM6A pour préserver le métabolisme rénal et prévenir la MRD chez les personnes atteintes de diabète.

2) Nous examinons également dans quelle mesure les reins des femmes et des hommes répondent différemment à un stress physiologique susceptible d’affecter un rein greffé, par exemple à un faible apport en oxygène. Nous étudions comment les reins adaptent leur métabolisme en fonction du sexe dans ces circonstances afin de nous permettre de cibler les protéines qui endommagent les reins et de tenter de bloquer leur activité. La greffe de rein est indispensable à la survie des patients qui souffrent d’insuffisance rénale terminale. Malheureusement, de nombreuses greffes échouent en raison d’une affection appelée syndrome d'ischémie-reperfusion (SIR), qui survient lorsque les reins ne reçoivent pas suffisamment d'oxygène. Lorsqu’un patient présente un SIR, ses cellules rénales ne parviennent plus à produire de l'énergie normalement; leur principale ressource devient donc la glycolyse, un processus qui produit de l'énergie à partir du glucose. Une étude menée chez l'humain nous a révélé que quatre des protéines qui stimulent la glycolyse étaient présentes en nombre particulièrement élevé dans les reins greffés qui présentaient des signes de SIR. Il faut noter que les hommes sont plus prédisposés au SIR que les femmes. Nous avons également constaté que la glycolyse est plus importante dans les cellules rénales des hommes que dans celles des femmes, en particulier lorsque nous simulons le syndrome dans ces cellules en les exposant à de faibles concentrations d'oxygène (hypoxie). Nous pensons que l’activité glycolytique plus intense dans les cellules masculines peut expliquer pourquoi les hommes sont davantage prédisposés au SIR. Nous cherchons à comprendre comment le sexe d'une personne influence le métabolisme de ses cellules rénales, en particulier la glycolyse, dans le SIR. Si nous parvenons à savoir comment le SIR affecte les cellules rénales de chaque sexe, nous pourrions peut-être cibler plus précisément les greffons les plus susceptibles d’être touchés par ce syndrome. Au cours de ce projet, nous utiliserons des cellules rénales de femmes et d'hommes soumises à l'hypoxie, ainsi que de souris mâles et femelles exposées au SIR pour évaluer si les protéines glycolytiques présentes en grandes quantités dans les reins greffés qui montrent des signes de SIR sont également influencées par le sexe. Par ailleurs, nous explorerons une piste reposant sur le recours aux inhibiteurs du sodium-glucose de type 2 (SGLT2), des médicaments utilisés dans le traitement du diabète et qui se sont révélés prometteurs pour protéger les reins du SIR. Nous voulons savoir si ces médicaments peuvent prévenir le SIR en fonction du sexe du patient. En résumé, nous espérons cerner les facteurs qui contribuent au SIR et déterminer l'efficacité des inhibiteurs du SGLT2 chez les personnes de chaque sexe. Ces découvertes pourraient déboucher sur la mise au point de nouveaux traitements visant à protéger les patients ayant subi une greffe de rein en préservant leur métabolisme.