Program Directors
 

Bourse: Bourse de postdoctorat KRESCENT
Superviseur(s) :  Benjamin Humphreys, Kory Lavine
Institution: Université Washington de Saint-Louis
Année: 2024 - 2027

Titre de demande:  : La niche des macrophages et son rôle dans la régénération cellulaire après une IRA ischémique

Biographie

Waleed Rahmani est un néphrologue travaillant en milieu universitaire qui concentre ses activités sur le rôle du système immunitaire dans le processus fibrosant consécutif à l’insuffisance rénale aiguë. Il est titulaire d'un baccalauréat en biochimie et microbiologie de l'Université de Victoria et a obtenu un doctorat dans le programme combiné de médecine et de recherche (M.D.-Ph. D.) en biologie des cellules souches et en médecine régénérative à l'Université de Calgary en 2019. Sa thèse portait sur l'étude des cellules souches dermiques et des macrophages intervenant dans la régénération de la peau et des follicules pileux. En 2024, le docteur Rahmani a terminé sa résidence en néphrologie chez l'adulte à l'Université de Calgary et entamera prochainement un stage de recherche postdoctorale à l’École de médecine de l’Université de Washington sous la supervision des docteurs Benjamin Humphrey et Kory Lavine. Durant cette formation, il se familiarisera avec des approches multiomiques de pointe et étudiera la réponse immunitaire innée aux atteintes rénales ischémiques.

Au fil des ans, le docteur Rahmani a reçu plusieurs récompenses, notamment le prix pour la recherche en médecine interne (Internal Medicine Research Award), le prix Helios Post-Fellowship et le prix de postdoctorat du programme Krescent. Il est l'auteur de nombreuses publications, a fait de multiples présentations dans le cadre de conférences nationales et internationales et anime le « Coin du rein » du Réseau canadien des découvertes rénales, un blogue vidéo qui propose des entrevues avec des chefs de file canadiens dans le domaine de la recherche sur la maladie rénale. Il souhaite un jour mettre en place un programme de recherche en néphrologie régénérative qui permettrait de comprendre les causes de l'échec de la régénération cellulaire dans la maladie rénale et de prévenir l'évolution de celle-ci vers l’insuffisance rénale terminale.

Résumé en langage clair :
Introduction : L’insuffisance rénale chronique touche environ 4 millions de Canadiens et près de 13 % de la population mondiale. Le risque d’être atteint de cette maladie grimpe de 30 à 40 % à la suite d’un traumatisme rénal subit. Cette hausse importante s'explique en partie par le fait que les cellules les plus sensibles aux lésions, les cellules tubulaires, ont une capacité limitée à se régénérer. De récentes études ont révélé qu'un petit nombre de cellules tubulaires ne parviennent pas à se réparer après avoir subi des lésions et continuent de présenter de l'inflammation des mois plus tard. On pense qu’en augmentant la quantité de cicatrices dans le rein, ces cellules inflammatoires non réparées sont en cause dans l’évolution vers l'insuffisance rénale chronique. Nous commençons à peine à en savoir plus sur ces cellules.
 
Les macrophages sont des cellules du système immunitaire qui sont importantes pour la régénération des tissus rénaux ayant subi des lésions. Par leur diversité, les macrophages jouent différents rôles dans le rein. Dans les premiers jours suivant un traumatisme rénal, ces cellules participent à la cicatrisation en éliminant les débris de cellules endommagées et mortes. Toutefois, à un stade avancé, en particulier si leur signal inflammatoire se prolonge, elles peuvent au contraire accentuer la cicatrisation et mener à l’insuffisance rénale chronique. De nombreux travaux de recherche ont été réalisés chez la souris pour comprendre comment les macrophages rénaux réagissent aux traumatismes, mais on sait encore peu de choses à ce sujet chez l’humain. Les premiers résultats obtenus laissent entendre que les cellules tubulaires non réparées communiquent directement avec les macrophages. En fait, il semble qu'elles puissent envoyer des signaux d'alarme pour recruter des macrophages du sang et les amener dans la partie endommagée du rein. Nous soupçonnons que cette interaction contribue à la formation de cicatrices et au risque d’insuffisance rénale chronique.
 
Objectif : À l’heure actuelle, il n’existe aucun médicament qui permette d’interrompre le processus de cicatrisation après un traumatisme rénal subit. Notre projet de recherche vise à découvrir comment les macrophages et les cellules tubulaires endommagés travaillent ensemble pour former des cicatrices après l’épisode aigu. Il s’agit d’une étape cruciale pour pouvoir un jour mettre au point des médicaments capables de « reprogrammer » le lien entre ces cellules afin de prévenir la cicatrisation et l’insuffisance rénale chronique.
 
Méthode : Pour étudier les cellules tubulaires endommagées et les macrophages après un épisode d’insuffisance rénale aiguë, nous provoquerons des lésions dans les reins de souris en bloquant temporairement la circulation sanguine vers ceux-ci. Nous utiliserons également des tissus rénaux prélevés sur des patients présentant des lésions similaires causées par une réduction du flux sanguin dans les reins. Tels des cartographes, nous créerons des atlas à haute résolution de ces reins malades à l’aide de méthodes biologiques et statistiques de pointe. Tout d'abord, nous générerons des coordonnées tridimensionnelles qui permettront de localiser avec précision chaque cellule à l'intérieur de fines couches de rein. Nous superposerons ensuite l’information génétique et épigénétique de chaque cellule sur notre carte. C'est un peu comme si nous utilisions les fonctions Circulation et Relief de Google Maps; chaque couche fournit une nouvelle information qui permet aux piétons de s'orienter dans le paysage urbain. L'atlas nous permettra de faire un zoom à très haute résolution sur différentes parties du rein et d'étudier comment les macrophages et les cellules tubulaires endommagées interagissent pour provoquer une cicatrisation et une maladie chronique après un traumatisme aigu. Ici encore, c'est le même principe que celui qui consiste à utiliser la carte Street View de Google Maps pour étudier les scènes de crime dans les différents quartiers d'une ville.
 
Résultats attendus : Nous souhaitons créer un atlas immunitaire à haute résolution représentant les reins d'humains et de souris au cours d'un traumatisme rénal et d'une insuffisance rénale chronique. Nous nous attendons à trouver des similitudes et des différences entre les données obtenues chez la souris et chez l'humain. Nous espérons trouver un type unique de macrophage responsable de la cicatrisation excessive dans les reins en raison de son mode de communication avec les cellules tubulaires inflammatoires. Si nous y arrivons, nous pensons que l’élimination de ce macrophage chez la souris réduirait le risque de cicatrisation et d'insuffisance rénale chronique auquel le rongeur est exposé à la suite d'un traumatisme aigu.
 
Engagement des patients : Nous ne prévoyons pas solliciter la participation de patients, étant donné que nos travaux porteront essentiellement sur des modèles animaux et des échantillons de tissus rénaux humains provenant d’une banque de données biologiques.
 
Conclusion et pertinence pour la collectivité : Chaque année, près de 2 % des Canadiens subissent un épisode d'insuffisance rénale aiguë. Environ le tiers d'entre eux finiront par souffrir d’insuffisance rénale chronique, et nous ne disposons d'aucun traitement pour prévenir cette évolution défavorable. Nos travaux aideront la communauté scientifique à comprendre pourquoi le système immunitaire favorise la cicatrisation plutôt qu'une véritable régénération du rein. Nous espérons que grâce à ces nouvelles connaissances, des traitements pourront être mis au point afin que les patients puissent se rétablir complètement après avoir subi un épisode d’insuffisance rénale aiguë et éviter ainsi de devoir recourir à la dialyse ou à une greffe pour rester en vie.