Program Directors
 

Bourse: Bourse de postdoctorat KRESCENT
Superviseur(s):  William Stanford
Institution: Institut de recherche de l’Hôpital d’Ottawa
Année: 2024-2027

Titre de la demande:  Mécanisme de la pathogenèse de l’atteinte rénale de la sclérose tubéreuse de Bourneville (STB),
Biographie

La docteure Adrianna Douvris a obtenu son diplôme en médecine à l’Université de Toronto et fait ses résidences en médecine interne et en néphrologie à l’Université d’Ottawa. Elle termine présentement son doctorat dans le cadre du programme de clinicien-chercheur à Ottawa, sous la supervision du docteur Kevin Burns, où elle étudie l’utilisation des microARN dans la réparation des lésions causées par l’insuffisance rénale aiguë. Elle entamera ensuite des études postdoctorales sous la supervision du docteur William Stanford à l’Institut de recherche de l’Hôpital d’Ottawa. À titre de titulaire d’une bourse de postdoctorat KRESCENT, ses travaux de recherche porteront sur l’atteinte rénale de la sclérose tubéreuse de Bourneville (STB), une forme génétique de maladie rénale, en utilisant de nouveaux modèles de mini-reins appelés organoïdes rénaux. La docteure Douvris espère que ces derniers permettront d’améliorer notre compréhension de l’atteinte rénale de la STB et mèneront à la découverte de nouveaux traitements.
  
Résumé en langage clair 
Contexte : La maladie rénale chronique touche plus de 13 % de la population dans le monde et pourtant, il n’existe encore aucun traitement pour la guérir. On reconnaît de plus en plus le rôle de la génétique dans la maladie rénale chronique. La sclérose tubéreuse de Bourneville (STB) est un trouble génétique touchant environ 1 personne sur 6000 à 10 000 et qui se caractérise par le développement de tumeurs bénignes dans différents organes. La STB est principalement causée par une anomalie sur l’un ou l’autre des gènes TSC1 et TSC2, ce qui amène les cellules à se multiplier et à se diviser de manière incontrôlée, provoquant l'apparition de tumeurs bénignes. Il faut savoir qu'environ 4 personnes sur 5 souffrant de STB ont également une maladie rénale, souvent progressive, se manifestant par des angiomyolipomes (type de tumeur bénigne) et des kystes dans les reins. Les angiomyolipomes rénaux peuvent aussi faire progresser une maladie rénale chronique existante en s'infiltrant dans le tissu rénal normal ou en provoquant des hémorragies. Jusqu'à présent, l'étude de l'évolution de l’atteinte rénale dans la STB s'est butée à l'imperfection des modèles expérimentaux disponibles. Quant au traitement actuellement proposé, il ne permet pas de guérir les patients et se révèle même inefficace chez certains d'entre eux.
 
Objectif : Le docteur Stanford et ses collaborateurs ont créé des organoïdes rénaux, un genre de « mini-reins » fabriqués à partir de cellules souches humaines, en vue de mimer l’atteinte rénale de la STB. Ces mini-reins procurent un modèle expérimental plus réaliste que la mise en culture cellulaire classique. Qui plus est, ces mini-reins peuvent être injectés dans des reins de souris, ce qui permet de contourner certaines contraintes liées à leur utilisation et d'étudier la STB chez l'humain dans un modèle animal. Ce type de modèle porte le nom de xénogreffe. Mon objectif est d'utiliser ces nouveaux modèles pour comprendre comment les manifestations rénales apparaissent dans la STB et pour évaluer de nouveaux traitements. Comme la STB se manifeste différemment d'un patient à l'autre, je souhaite aussi produire des mini-reins et des xénogreffes à partir d'échantillons de reins de patients réels et les comparer aux modèles dérivés de cellules souches.
 
Méthode : Je vais produire des organoïdes rénaux et des xénogreffes pour l’atteinte rénale de la STB à partir de cellules souches humaines dépourvues des gènes TSC1 et TSC2 afin d'étudier le développement de la maladie et de tester des médicaments. En premier lieu, je déterminerai comment les différents types de cellules prélevées sur un mini-rein exempt de ces gènes favorisent l’atteinte rénale de la STB.  Dans un deuxième temps, j'utiliserai ces modèles pour évaluer de nouveaux médicaments prometteurs déjà approuvés en clinique ou qui font l'objet d'essais cliniques de phase I pour d'autres troubles médicaux. Enfin, je produirai des organoïdes rénaux et des xénogreffes à partir d'échantillons prélevés sur des reins de personnes atteintes de STB afin de les comparer à nos modèles dérivés de cellules souches humaines grâce à une technologie révolutionnaire appelée transcriptomique spatiale, qui nous fournira des renseignements détaillés sur l'activité des gènes à l'échelle d'une cellule unique. 
 
Résultats attendus : Les résultats de ces études nous permettront de mieux comprendre les mécanismes impliqués dans la survenue de manifestations rénales liées à la STB et de trouver de nouveaux traitements prometteurs pour aider les patients  touchés.
 
Engagement des patients : Dans le cadre de notre projet de recherche, nous utiliserons des tissus rénaux prélevés chez des patients ayant une atteinte rénale de la STB. Durant mes activités cliniques, j’ai également l’occasion d’avoir des discussions sur la recherche avec des patients. Je compte également présenter nos travaux au grand public, notamment aux patients et à leurs familles, et échanger avec eux lors d'événements communautaires organisés à l'échelle locale.
 
Pertinence pour les patients ou la collectivité : On estime que 4 personnes sur 5 qui sont atteintes de STB présentent aussi des manifestations rénales, soit des tumeurs bénignes, des kystes et/ou une maladie rénale chronique. Pourtant, notre compréhension de l’atteinte rénale de la STB de même que l’offre actuelle de traitements sont limitées. Les modèles d'organoïdes rénaux et de xénogreffes dérivés de cellules souches humaines offrent des possibilités encourageantes pour mieux comprendre l’atteinte rénale de la STB et accélérer les découvertes en matière de traitement. Enfin, ces modèles ont le potentiel d'améliorer les avancées de la recherche sur d'autres causes de maladie rénale chronique, ce qui aurait une incidence positive pour un nombre encore plus grand de personnes vivant avec une maladie rénale.
 
Conclusion : Le docteur Stanford et son équipe ont réussi à créer des organoïdes rénaux et des modèles de xénogreffes de souris pour l’atteinte rénale de la STB. Nous croyons que les études proposées permettront d'enrichir nos connaissances et avons bon espoir que l’utilisation des organoïdes et des modèles de xénogreffes contribuera à cerner des traitements d’intérêt pour un éventuel essai clinique sur cet aspect de la maladie. En gros, notre objectif premier est d'améliorer la vie des personnes qui présentent des manifestations rénales liées à la STB.